I Big School följer vi den socialt naive kemiläraren Keith Church som har arbetat på högstadieskolan Greybridge School i norra London i 15 år. Han känner sig frustrerad över att ingen av hans elever lyssnar på honom och är på väg att säga upp sig när den nya franskläraren Sarah Postern får honom på andra tankar.
Keith faller för Sarah som själv anser sig vara en inspirerande lärare som förstår sig på ungdomar. Bland den övriga personalen finns idrottsläraren Trevor Gunn som också är intresserad av Sarah, rektorn Margaret Baron som dricker på arbetstid och musikläraren Luke Martin som drömmer om att bli artist.
Serien har skrivits av David Walliams som även spelar rollen som Keith Church. I rollen som Sarah Postern ses Catherine Tate.